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Pruebas en el diagnóstico y progresión


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Mutaciones sensibilizantes y de resistencia al EGFR

Pruebas en el diagnóstico y progresión

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Mutaciones sensibilizantes y de resistencia al EGFR

Las mutaciones sensibilizantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) están presentes en los tumores de aproximadamente 30 a 47% de los pacientes asiáticos y de 10 a 22% de los pacientes occidentales con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).1–9

Se recomienda que a todos los pacientes con NSCLC avanzado e histología de adenocarcinoma se les realicen pruebas de mutaciones de EGFR.9–13 Sin embargo, no se recomienda la prueba de mutaciones de EGFR para pacientes con un diagnóstico seguro de carcinoma de células escamosas que carece de cualquier componente de adenocarcinoma, excepto bajo la luz de nunca/antes. fumadores (<15 paquetes año).9–11

El estado de mutación del EGFR tumoral de un paciente puede determinarse realizando una prueba de mutación del EGFR de diagnóstico para buscar la presencia o ausencia de mutaciones en el ADN del tumor que codifica el gen del EGFR. La prueba de mutación de EGFR debe ser sólida, confiable, de alta calidad y realizarse en el menor tiempo posible, con una práctica de diagnóstico estándar bien validada y alineada.

Para los pacientes con diagnóstico de NSCLC avanzado que albergan una mutación activadora o sensibilizante del EGFR, el estándar de atención es el tratamiento de primera línea con un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI), como afatinib, erlotinib o gefitinib.9,11 Las mutaciones activadoras más comunes antes del tratamiento con un EGFR-TKI se observaron deleciones en el exón 19 y una mutación puntual L858R en el exón 21.14–17

A pesar de las altas tasas de respuesta inicial a los EGFR-TKI de primera línea, la mayoría de los pacientes con NSCLC avanzado que albergan una mutación de EGFR progresarán con el tratamiento debido a la resistencia adquirida, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 9,7 a 13,1 meses.18,19

Las pruebas de mutación en la progresión de la enfermedad se pueden utilizar para ayudar a identificar los mecanismos de resistencia adquirida. El mecanismo más común de resistencia adquirida es la mutación EGFR T790M.20-23

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Pruebas en el diagnóstico y progresión

Pruebas en el diagnóstico

Aproximadamente el 90 % de las mutaciones de EGFR son deleciones en el exón 19 o mutaciones puntuales L858R en el exón 21,15,28 para las cuales existen extensos datos de ensayos clínicos aleatorizados que respaldan la sensibilidad de los tumores que albergan estas mutaciones al tratamiento con EGFR-TKI.4,5,15-17,29-31

En el diagnóstico primario de NSCLC avanzado, los resultados de la prueba de mutación de EGFR ayudan a los médicos a decidir si es probable que un paciente se beneficie del tratamiento con un EGFR-TKI. Por lo tanto, los resultados de la prueba de mutación de EGFR deben informarse claramente e incluir el tipo de mutación para permitir que el médico tome una decisión de tratamiento basada en la evidencia disponible.

Al realizar pruebas para mutaciones de EGFR, se recomienda utilizar una muestra de tumor para confirmar la presencia de mutaciones de EGFR antes del tratamiento. Sin embargo, el ADN tumoral circulante (ctDNA) obtenido de la sangre (plasma) se puede utilizar si no se dispone de una muestra del tumor.32

El siguiente diagrama describe el proceso de análisis en el momento del diagnóstico utilizando muestras de tejido y plasma*.32

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*Tenga en cuenta que las pruebas de mutación de EGFR con muestras de plasma no están aprobadas en Japón

Pruebas en la progresión

En la progresión de la enfermedad, los mecanismos de resistencia conocidos incluyen mutaciones adicionales de resistencia a EGFR (p. ej., T790M), activaciones de vías alternativas (p. ej., amplificación de HER2 o MET) o transformaciones fenotípicas (a cáncer de pulmón de células pequeñas [CPCP] o transición epitelial-mesenquimatosa).33,34

El mecanismo más común de resistencia adquirida a los EGFR-TKI de primera generación es la mutación EGFR T790M.20-23 Los estudios han demostrado que la incidencia de la mutación EGFR T790M en tumores que han desarrollado resistencia a los EGFR-TKI de primera generación varía de 51 al 68%.20–23,25

Por lo tanto, se recomienda enfáticamente que, en el momento de la progresión de la enfermedad, se realice una biopsia para confirmar la presencia de la mutación EGFR T790M y cualquier mutación conductora (p. ej., deleciones del exón 19 y mutaciones L858R) antes de continuar con el tratamiento.1,35,36

La prueba de la mutación T790M ahora es posible utilizando métodos similares a los de la prueba de mutación EGFR en el momento del diagnóstico primario. El estado de mutación de EGFR T790M se puede verificar mediante una prueba basada en tejido o en plasma.36

El siguiente diagrama describe el proceso de análisis en progresión utilizando plasma* y muestras tumorales.36

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*Tenga en cuenta que las pruebas de mutación de EGFR con muestras de plasma no están aprobadas en Japón

Después de la progresión de la enfermedad, puede ser más difícil obtener una biopsia de tejido que en el diagnóstico primario. El ctDNA obtenido de una muestra de plasma ofrece una alternativa menos invasiva y potencialmente más rápida para la prueba de mutación de EGFR; sin embargo, la prueba de ctDNA es menos sensible para EGFR T790M que la deleción del exón 19 y L858R.37 Al usar la prueba de ctDNA, se debe tener en cuenta que los falsos negativos tienen (30-40%+).38,39 Por lo tanto, si se utiliza una prueba de ctDNA basada en plasma y el resultado es negativo, se recomienda que se haga un seguimiento con una prueba basada en tejido.36

Se recomienda encarecidamente una biopsia de tejido si el paciente está lo suficientemente bien como para tolerar el procedimiento, ya que esta es la fuente principal de las mutaciones. Al ordenar una prueba de ctDNA, se sugiere que también se solicite una biopsia de tejido, que se puede utilizar posteriormente si la prueba de ctDNA es negativa.

El panorama del tratamiento para pacientes con NSCLC avanzado y una mutación de EGFR está en constante evolución, con la disponibilidad del primer EGFR-TKI de tercera generación, osimertinib, que es un TKI irreversible selectivo oral que se dirige tanto a las mutaciones sensibilizantes de EGFR como específicamente al EGFR T790M. mutación conservando el EGFR de tipo salvaje.36

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Recoleccion de la muestra

Para realizar con éxito una prueba de mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se requiere una cantidad suficiente de células tumorales para garantizar que se extraiga una cantidad adecuada de ADN tumoral para el análisis.

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